医药微生物技术

吴长生

教授
博士/硕士生导师
个人简介 科研项目 学术论文 其他介绍

课题组网站

http://10.1.2.95:8080/system/caslogin.jsp


教育、工作经历

2019.07-至今

山东大学微生物国重室

教授、博导

2017.04-2019.06

美国洛克菲勒大学

博士后

宏基因组学

2015.09-2017.02

荷兰莱顿大学

博士后

分子生物技术

2011.09-2015.08

荷兰莱顿大学

博士

放线菌代谢组学

2008.09-2011.06

山东大学

硕士

天然产物化学

2004.09-2008.06

山东大学

本科

药学


研究方向

黏细菌(Myxobacteria)是一类位于δ变形菌纲(Proteobacteria)黏球菌目(Myxococcales)的革兰氏阴性棒状杆菌,新的分类学已归为黏细菌门。黏细菌基因组一般较大(9-15 Mb),具有复杂的生命周期和多细胞群体行为,可形成颜色鲜艳的子实体以包裹抗逆性黏孢子,以及“狼群式”捕食各类细菌和真菌,常被称为社会性高等原核生物,在绿色生态农业上具有很好的应用价值。更为重要的是,黏细菌是天然药物的“细胞工厂”,可产生许多新颖的先导化合物,如抗癌明星分子埃博霉素。在我国面临自主知识产权药物品种匮乏的大背景下,加强对黏细菌资源进行有效开发利用,极为迫切!本团队从极端环境样品中分离培养稀有黏细菌,已构建了我国最大的菌种资源库,围绕黏细菌的化学与生物学展开深入研究,主要包括以下方向:

1.多组学挖掘黏细菌天然产物“暗物质”

以机器学习算法整合基因组学与代谢组学的效力,高通量、自动化筛选大型黏细菌资源库,有效去重复已知化合物,靶向分离和鉴定化学骨架新颖、生物活性突出、作用机制独特的先导化合物潜药。

2.揭示新颖分子的生源途径及新功能酶

基于基因敲除、异源表达及体外酶反应等手段,解析新颖天然产物的生源途径及催化机制独特的新酶学,指导定向改造和开发具有高催化性能的工具酶,助力酶化学法高效合成结构复杂的天然产物。

3.开发黏细菌基因编辑技术及底盘细胞

充分利用黏细菌内源性分子遗传元件及生长生理特性,“师夷长技以制夷”,开发新型高效的基因编辑技术,从而赋能黏细菌天然产物的专用底盘细胞的快速构建,高效生物合成高价值天然产物,并利用组合生物合成原理创造非天然的天然产物,实现药物分子的结构优化及绿色生物制造。

4.揭秘黏细菌天然产物的原位生态学功能

黏细菌生产的小分子天然产物往往承担着重要的生态学功能,如促进捕食、竞争性螯合微量金属元素、调节菌体聚集及子实体发育等。因此,破译小分子对本源生产菌生长发育的调节作用,有机合成小分子探针钓取作用靶点,解析信号传导通路,深入理解黏细菌的基础化学生态学,为开发黏细菌农业生防菌及大规模工业发酵应用,奠定理论知识基础。

主持或参加科研项目:

1.国家自然科学基金委,优秀青年科学基金项目,32222003,微生物次级代谢产物的挖掘与改造,2023.01-2025.12,200万,在研,主持;

2.广东省科技厅,面上项目,酶法糖基化改造非达霉素及抗菌肽联用,2024.06-2026.06,15万,在研,主持;

3.科技部,国家重点研发计划“绿色生物制造”重点专项子课题,2021YFC2101002,原料药工业菌种改造关键技术及产业示范,2021.07-2025.06,85.8万,在研,主持;

4.科技部,国家重点研发计划“合成生物学”重点专项子课题,2019YFA09005700,天然产物“暗物质”定向挖掘的平台技术,2020.01-2024.12,75万,在研,主持;

5.山东省科技厅,优秀青年科学基金项目,ZR2020YQ62,微生物活性天然产物的发现,2021.01-2023.12,40万,已结题,主持;

6.国家自然科学基金委,面上项目,81973215,基因序列标签法高通量挖掘钙离子依赖的酸性脂多肽抗生素,2020.01-2023.12,56万,已结题,主持;

7.国家自然科学基金委,青年项目,31900042,基于代谢组学挖掘黄色粘球菌亲缘识别过程中诱导的次生代谢产物,2020.01-2022.12,26万,已结题,主持;

8.山东大学“齐鲁青年学者”学科建设经费,微生物来源的活性天然产物的发现,2018.08-2023.07,100万,已结题,主持。

9.荷兰科学研究组织(NWO)博士后基金项目(Rubicon grant),019.163LW.018,宏基因组学方法挖掘Diels-Alderase以发现新抗生素,2017.04-2019.03,100万,已结题,主持。


发表论文(#第一作者;*通讯作者)

1.Wang, C. Y.; Hu, J. Q; Wang, D. G.; Li, Y.-Z.*;Wu, C.*Recent advances in discovery and biosynthesis of natural products from myxobacteria: an overview from 2017 to 2023.Nat. Prod. Rep.2024,https://doi.org/10.1039/D3NP00062A

2.Zhu, L. L.#; Yang, Q. Y.#; Wang, D. G.#; Niu, L.; Pan, Z.; Li, S. Li, Y.-Z.*; Zhang, W*; andWu, C.*. Deciphering The Biosynthesis and Physiological Function of 5-Methylated Pyrazinones Produced by Myxobacteria.ACS Cent. Sci.2024,10.1021/acscentsci.3c01363

3.Wang, D. G.; Wang, C. Y.; Hu, J. Q; Wang, J. J.; Liu, W. C.; Zhang, W. J.; Du, X. R.; Wang, H.; Zhu, L. L.; Sui, H. Y.; Li, Y.-Z.*;Wu, C.*Constructing a Myxobacterial Natural Products Database to Facilitate NMR-based Metabolomics Bioprospecting of Myxobacteria.Anal. Chem.2023,95,5256−5266 .

4.Hu, J. Q; Zhang, A.; Wang, H.; Luo, N.; Wang, Q. X.; Zhu, L. L.; Li, Y. Z.;Wu, C.*Discovery and Biosynthesis of Glycosylated Cycloheximide from a Millipede-Associated Actinomycete.J. Nat. Prod.2023, 86, 340-345.

5.Zhang, L.; Wang, D. G.; Zhang, P.;Wu, C.*; Li, Y. Z.*Promiscuity Characteristics of Versatile Plant Glycosyltransferases for Natural Products Glycodiversification.ACS Synth. Biol.2022, 11, 812−819.

6.Zhang, P.; Zhang, L.;Diao, X. T.; Li, S.; Li, D. D.; Zhang, Z.; Fang, J.; Tang, Y. J.; Wu, D. L.;Wu, C.*; Li, Y. Z.*Docking-guided rational engineering of a macrolide glycosyltransferase to glycodiversify epothilone B.Commun. Biol.2022,5:100

7.Wu, C.*,#;Yin, Y.#; Zhu, L. L.; Zhang, Y. M.; Li, Y. Z.* Metagenomic Sequencing Driven Multidisciplinary Approaches to Shed Light on The Untapped Microbial Natural Products.Drug Discovery Today.2022, 27, 730−742.

8.Hu, W. F.#; Niu, L.#; Yue, X. J.; Zhu, L. L.; Hu, W.; Li, Y.-Z.*;Wu, C.*Characterization of Constitutive Promoters for The Elicitation of Secondary Metabolites in Myxobacteria.ACS Synth. Biol.2021, 10, 2904−2909.

9.Wang, D. G.#; Niu, L.#; Lin, Z. M.; Wang, J. J.; Gao, D. F.; Sui, H. Y.; Li, Y. Z. *;Wu, C.*The Discovery and Biosynthesis of Nicotinic Myxochelins from anArchangiumsp. SDU34.J. Nat. Prod.2021,84, 2744−2748.

10.Li, Y.#; Zhuo L.#; Li, X.; Zhu, Y.; Wu, S.; Shen, T.; Hu, W.; Li, Y.-Z.*;Wu, C.*Myxadazoles, Myxobacterium-Derived Isoxazole-Benzimidazole Hybrids with Cardiovascular Activities.Angew. Chem. Int. Ed.2021,60, 21679 –21684.

11.Hu, J. Q#; Wang, J. J.#; Li, Y. L.; Zhuo, L.; Zhang, A.; Sui, H. Y.; Li, X. J.; Shen, T.; Wu, Z. H.; Hu, W.; Li, Y. Z.*;Wu, C.*Combining NMR-based metabolic profiling and genome mining for the accelerated discovery of archangiumide, an allenic macrolide from the myxobacteriumArchangium violaceumSDU8.Org. Lett.2021,23, 2114–2119.

12.Zhang, P.; Zhang, Z.; Zhang, L. J.; Wang, J. J.;Wu, C.*Glycosyltransferase GT1 family: Phylogenetic distribution, substrates coverage, and representative structural features.Comput. Struct. Biotechnol. J.2020,18, 1383–1390.

13.Zhang, P.; Zhang, L.; Yue, X. J.; Tang, Y. J.;Wu, C.*;Li, Y. Z.*Effects of glycosylation on the bioactivity of rapamycin.Appl. Microbiol. Biotechnol.2020, 104, 9125-9134.

14.Zhang, P.; Zhang, Z.; Li, Z. F.; Chen, Q.; Li, Y. Y.; Gong, Y.; Yue, X. J.; Sheng, D. H.; Zhang, Y. M.;Wu, C.*;Li, Y. Z.*Phylogeny-guided Characterization of Glycosyltransferases for Epothilone Glycosylation.Microbiol. Biotech.2019, 12, 763-774.

15.Wu, C.#; Shang Z.#; Lemetre C.; Ternei M. A. ; Brady S. F.; Cadasides, calcium-dependent acidic lipopeptides from the soil metagenome that are active against multidrug resistant bacteria.J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 3910-3919.

16.Machushynets N.;Wu, C. *;Elsayed S. S.; Hankemeier T.; van Wezel G. P. * Discovery of novel glycerolated quinazolinones fromStreptomycessp. MBT27.J. Ind. Microbiol. Biotechnol.2019. 46, 483-492.

17.Wu, C.;van der Heul, H. U.; Melnik, A. V.; Luebben, J.; Pannu, N.; Dorrestein, P. C.; Choi, Y. H.; van Wezel, G. P. Lugdunomycin, an angucycline-derived molecule with unprecedented chemical architecture.Angew. Chem. Int. Ed.2019,58, 2809 –2814.

18.Gubbens, J.;Wu, C.; Zhu, H.; Filippov, D. V.; Florea, B. L.; Rigali, S.; Overkleeft, H. S.; van Wezel, G. P. Intertwined Precursor Supply during Biosynthesis of the Catecholate–Hydroxamate Siderophores Qinichelins inStreptomycessp. MBT76.ACS Chem. Biol.2017, 12, 2756–2766.

19.Wu, C.;Du, C.;Ichinose, K.; Choi, Y. H.; van Wezel, G. P. Discovery ofC-glycosylpyranonaphthoquinones inStreptomycessp. MBT76 by a combined NMR-based metabolomics and bioinformatics workflow.J. Nat. Prod.2017,80, 269–277.

20.Wu, C.; Ichinose, K.; Choi, Y. H.; van Wezel, G. P. Aromatic Polyketide GTRI-02 is a previously unidentified product of the act gene cluster inStreptomyces coelicolorA3(2).ChemBioChem.2017,18, 1428–1434.

21.Wu, C.;Medema, M. H.; Läkamp, R. M.; Zhang, L.; Dorrestein, P. C.; Choi, Y. H.; van Wezel, G. P. Leucanicidin and Endophenasides Result from Methyl-Rhamnosylation by the Same Tailoring Enzymes inKitasatosporasp. MBT66.ACS Chem. Biol.2016,11, 478–490.

22.Wu, C.#;Zhu, H.#; van Wezel, G. P.; Choi, Y. H. Metabolomics-guided analysis of isocoumarin production by Streptomyces species MBT76 and biotransformation of flavonoids and phenylpropanoids.Metabolomics2016, 12:90.

23.Wu, C.; Choi, Y. H.; van Wezel, G. P. Metabolic profiling as a tool for prioritizing antimicrobial compounds.J. Ind. Microbiol. Biotechnol.2016,43, 299–312.

24.Wu, C.; Du, C.; Gubbens, J.; Choi, Y. H.; van Wezel, G. P. Metabolomics-Driven Discovery of a Prenylated Isatin Antibiotic Produced byStreptomycesSpecies MBT28.J. Nat. Prod.2015,78, 2355–2363.

25.Wu, C.; Kim, H. K.; van Wezel, G. P.; Choi, Y. H. Metabolomics in the natural products field – a gateway to novel antibiotics.Drug Discov. Today Technol.2015,13, 11–17.

26.Wu, C.; Zacchetti, B.; Ram, A. F. J.; van Wezel, G. P.; Claessen, D.; Choi, Y. H. Expanding the chemical space for natural products byAspergillus-Streptomycesco-cultivation and biotransformation.Sci. Rep.2015,5, 10868.

27.Wu, C.; van Wezel, G. P.; Choi, Y. H. Identification of novel endophenaside antibiotics produced byKitasatosporasp. MBT66.J. Antibiot.2015,68, 445–452.

28.Wu, C.; Lin, Z.; Wang, L.; Guo, D. Phenolic Compounds with NF-κB Inhibitory Effects from the FungusPhellinus baumii.Bioorg. Med. Chem. Lett.2011,21, 3261–3267.

所获奖励

1. 2015年莱顿大学优秀博士毕业奖

2. 2017年莱顿大学科学学院c.j.kok jury award

3. 2021年度山东大学微生物技术研究院“科研之星”

专利

1.吴长生,朱乐乐,李越中,一种重组载体、细胞及其应用;中国发明专利申请,CN117511979A。

2.吴长生,王超一,李越中,一种珊瑚球菌来源的重排甾体化合物及其制备方法与应用;中国发明专利,ZL202210987672.0

3.吴长生,李岳兰,李越中;一组美沙达唑类化合物及其制备方法和应用;中国发明专利,ZL202110672484.4

4.李越中,吴长生,李岳兰,吴姝鸽,王晶晶,一株产美沙达唑类化合物的黏细菌及其应用;中国发明专利申请

5.李越中,张鹏,吴长生,汤亚杰,埃博霉素B的氮乙酰葡萄糖苷或半乳糖苷化合物及其酶法制备与应用;中国发明专利申请

6.李越中,张鹏,吴长生,汤亚杰,一组埃博霉素B葡萄糖苷类化合物及其酶法制备与应用;中国发明专利申请

7.李越中,张鹏,张礼娟,吴长生,汤亚杰,一组雷帕霉素葡萄糖苷类化合物及其酶法制备与应用;中国发明专利申请

8.Wu, C.; Choi, Y. H.; van Wezel, G. P. Methods of preparation and use of novel polyketides. European Patent Application. WO 2016195495