近日，中国科学院上海有机化学研究所唐功利研究员应微生物技术国家重点实验室卞小莹教授的邀请，做客“格微致知——研究生创新特色课程”。唐功利研究员以“高活性DNA烷化剂的生物合成与自抗性机制研究”为题进行了学术报告。本次报告由卞小莹教授主持，国重室100余名师生参加了此次报告。

唐功利研究员首先介绍了class C型SAM自由基酶C10P和甲基转移酶C10Q催化苯并双吡咯类抗生素yatakemycin和CC-1065中环丙烷单元的生物合成过程，该环丙烷基团可以作为DNA的烷基化位点，发挥生理活性。为了避免该类抗生素对自身的毒害作用，抗生素产生菌采取了三重自抗性机制：首先，YtkR6作为外排泵，将化合物分子转运至细胞外，其次，YtkR7作为一种水解酶可以将抗生素分子中的环丙烷单元水解开环，使化合物丧失烷基化活性，此外，YtkR2具有碱基剪切修复活性，在抗生素将自身的DNA烷基化时，YtkR2可以将DNA烷基化的碱基切除。通过以上方法，彻底避免苯并双吡咯类抗生素对产生菌DNA的损伤。

随后，唐功利研究员介绍了多环聚酮类抗生素三欣卡辛生物合成蛋白Txn38的相关研究，该蛋白与烯二炔基因簇编码的自杀式抗性蛋白CalC同源，但通过基因敲除和体外测活，发现Txn38是一种新型的吡喃酮合成酶，并非抗性蛋白。

最后，唐功利研究员介绍了四氢异喹啉类抗生素萘啶霉素和番红霉素的生物合成与自抗性研究。四氢异喹啉类抗生素在细胞内合成的中间体没有DNA烷基化活性，该中间体排出细胞后，被分泌型氧化酶NapU催化在分子中引入羟基，该化合物具有高烷基化活性，羟基脱水后形成的亚胺基团可以与鸟嘌呤的碱基发生亲核加成导致DNA烷基化。如果该化合物在细胞周围大量聚集，分泌型氧化酶NapU还可以进一步将羟基缓慢氧化为酮基，使得化合物丧失烷基化活性，避免高浓度的活性化合物损伤自身DNA。不仅如此，如果活性化合物进入产生菌细胞内，短链脱氢酶NapW及其在生物合成基因簇外的同源蛋白HomW还可以将亚胺基团还原，同样使得化合物丧失烷基化活性。因此这一类抗生素具有双重自抗性。

报告结束后，唐功利研究员与多位师生就上述三类抗生素的生物合成细节与自抗性机制进行了深入讨论，大家纷纷表示，受益匪浅。

唐功利，研究员，1994年毕业于南开大学，1999年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获得生物有机化学博士学位，毕业后赴美国加州大学化学系进行博士后研究，2001-2003年在美国威斯康辛大学药学院任研究助理。2003年被聘为中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室研究员，2004年获得国家杰出青年基金资助，主要从事天然产物生物合成研究，在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catalysis、PNAS等国际知名期刊发表多篇研究论文。